前田純宏
医学部生理学教室II　講師（学部内・有期）

1分子の自律的な側方拡散による神経興奮性制御機構の解明～タウタンパク質によるGABA受容体の神経細胞膜表面における側方拡散制御～

＜研究概要＞
アルツハイマー病（AD）は、高齢者において発症する代表的な認知症だが、その治療薬開発は失敗に終わっているか、発症初期の患者に対する限定的な効果を得るにとどまっている。そこで本研究では、発症中期以降に主要な役割を担っていると考えられているタウタンパク質に着目した。タウタンパク質はその発現が抗てんかん作用を示すこと、過剰発現がてんかん様症状を引き起こすことなどから、神経興奮性の制御に関わっていると考えられたが、その制御機構に関しては不明だった。さらに、アルツハイマー病はてんかんによって発症、もしくは悪化することも考えられている。そこで我々は、ヒトiPS細胞から、主に抑制性神経細胞を誘導する培養系を使って、その制御機構を探った。神経細胞は興奮性シグナル、抑制性シグナルのバランスによって興奮性が制御されている。特にADでは、抑制性神経の変性が発症に関わっているという報告もあることから、抑制性シグナルをの受容体である、GABA受容体の、神経細胞膜上における側方拡散の、タウタンパク質の発現による変化を検証した。まずは、ヒトiPS由来神経細胞において、世界で初めて1分子のライブイメージングに成功した。その結果、タウタンパク質の発現抑制によって、GABA受容体の側方拡散が促進されること、それによって、抑制性シグナルが減少していると考えられることを発見した。また、GABA受容体の細胞膜下の裏打ち構造であるGephyrinが減少することも発見した。これらの発見から、タウタンパク質は抑制性神経細胞における抑制性シグナルの減少によって、その興奮性を上昇させ、神経ネットワークの過活動を制御していると考えられた。

（所属および職名は2024年3月時点のものです）